MC4R変異保有者、重度の肥満でもコレステロールと心臓病リスクが低下
脳と脂質代謝の新たな関連性発見…心血管疾患の新薬開発に期待
肥満の原因として知られる特定の遺伝子変異が、逆説的に心臓の健康を守り、コレステロール値を下げる役割を果たすとの研究結果が発表された。
学界の報告によると、イギリス・ケンブリッジ大学の研究チームは、肥満遺伝子として知られる「MC4R（メラノコルチン4型受容体）」の特定の希少変異を持つ人々は、悪玉コレステロール値が低く、心血管疾患のリスクも減少することを明らかにした。この研究結果は国際学術誌『ネイチャー（Nature）』に掲載された。
特にMC4R遺伝子は満腹感の認識に関与し、肥満と密接に関連している。正常なMC4R遺伝子は活性化されると食事摂取を減らすよう信号を送り、肥満を防ぐ役割を果たす。しかし、機能喪失型変異によりこの機能が働かなくなると、食欲を抑える「ブレーキ」が解除され、体重が増加する。
そのため、MC4R遺伝子変異が肥満を引き起こす要因となる。実際、MC4R機能喪失型変異を持つ人々は太りやすい傾向がある。全肥満人口の約1％、肥満児の場合は最大5％がこの変異を持っているとされる。
通常、肥満は低密度リポタンパク質（LDL）などの悪玉コレステロール値を上昇させ、心臓病を含む心血管疾患のリスクを高める。しかし、研究チームが数千人の肥満患者を対象に大規模な遺伝子解析を実施したところ、予想外の結果が得られた。MC4R遺伝子変異を持つ人々は、重度の肥満にもかかわらず、一般的な肥満患者よりもLDL値が低く、心血管疾患のリスクも低かった。
この結果は、肥満と高コレステロールや心血管疾患リスク増加の関係に対する従来の常識を覆す内容となった。肥満の合併症管理や高コレステロール治療における新たな薬剤標的を示唆する可能性があり、注目を集めている。
研究チームは、一部の肥満患者が良好な心臓の健康を維持するメカニズムの解明に取り組んだ。その過程で、脳内で食欲抑制のブレーキ役を果たす重要なタンパク質をコードするMC4R遺伝子に着目した。
研究チームは「肥満遺伝学研究」と「英国バイオバンク」という大規模研究プロジェクトの参加者の遺伝子解析を通じて、数百人のMC4R変異保有者を特定した。
分析の結果、肥満遺伝学研究でMC4R遺伝子の機能が不活性化された変異を持つ成人144人は、正常なMC4R遺伝子を持つ同程度の肥満患者と比較して、血圧はもちろん、総コレステロール、LDLコレステロール、トリグリセリド（中性脂肪）などの主要な脂質値がすべて低く維持されていた。
英国バイオバンクの分析でも、有害なMC4R変異を持つ人々は、機能的なMC4Rを持つ同体重の人々よりも脂質値が低く、心臓病のリスクも軽減されることが確認された。
さらに、研究チームは食事中の脂質に対する反応の違いも調査した。MC4R機能が欠如している11人と正常MC4Rを持つ肥満患者15人を対象に、高脂肪食後の脂質代謝反応を比較分析した。
分析の結果、MC4R機能が欠如している人々は脂肪の多い食事後に脂質を異なる方法で処理することが明らかになった。これは脳と脂質代謝の間に、これまで知られていなかった重要な関連があることを示唆している。
研究チームを率いたサダフ・ファルーキ教授は、心血管疾患からの保護効果が非常に顕著だと述べ、今回の研究結果が新薬開発者にとって新たな研究経路を示す可能性があると強調した。
学界では、高コレステロール治療のための新たな薬剤標的を特定できるという期待が高まっている。今後の研究では、MC4R変異の保護効果が性別によってどのように影響を受けるかについての追加検討が必要とされる。ある研究では、MC4Rの活動に影響を与える変異が中年女性の体格指数（BMI）に及ぼす影響が、中年男性の約2倍に達することが示されている。
今回の研究は、肥満とその合併症の関係に対する理解を深め、特に高リスクの肥満患者向けの個別化治療法開発に重要な手がかりを提供すると期待される。
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